CYFIP1通过调节钙的可用性来调控皮层轴突的发育

人类CYFIP1基因与自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症（SCZ）有关，这两者都与大脑连接缺陷和胼胝体异常有关。以往研究表明，Cyfip1杂合小鼠表现出双侧功能连接性减弱和胼胝缺陷——这与ASD和SCZ患者的观察结果相似。本文证明CYFIP1对皮层轴突发育至关重要，并指出钙摄取不足是关键机制。体内，Cyfip1杂合性延缓胼胼骨轴突的生长和树化。此外，缺乏Cyfip1的皮层神经元和轴突减少了细胞内钙质，同时线粒体形态、活动和运动能力也受...

利用含有CRISPR碱基编辑系统的可移除载体，在海洋微藻Nannochloropsis oceanica中进行双股断裂和无转基因基因组编辑

藻类积累脂质使其在碳中和燃料生产中具有吸引力;然而，藻类脂质的工业化生产尚未实现。目前，研究人员正尝试利用CRISPR-Cas9进行基因组编辑以提高藻类菌株的脂质生产率，以实现基因组信息的高效改变。然而，基于CRISPR的双链断裂基因修饰有时会引起对宿主细胞有毒的意外大缺失。本研究中，我们将胞苷碱基编辑器结合含有着丝粒和自主复制序列的同胞载体载体主链应用于海洋微藻Nannochloropsis oceanica。胞嘧啶碱基编辑器利用脱氨...

牙周病原体通过表面附着的蛋白酶降解人体肾素-血管紧张素系统中的血管紧张素I

肾素-血管紧张素系统（RAS）通过生物活性肽——血管紧张素（Ang）发挥作用。由血管紧张剂原衍生的前体Ang I，可以被切割成促炎的Ang II（升高血压），或被切割成Ang 1–7（与Ang II相反的效果）。这里，我们展示了内源性口腔病原体牙龈卟啉（Pg）和连翘坦纳菌（Tf）通过内源性肽酶O PgPepO和TfPepO分别引导RAS产生Ang 1–7。嗜热的PepOs金属蛋白酶偏好位于剪接肽键羰基端（P1′位置）的大疏水氨基酸，而T...

一个GPER-PKA-中心蛋白轴调控结肠癌细胞中的中心粒数量和中心粒完整性

中心体扩增是结直肠癌（CRC）的标志性特征，但其分子起源仍然难以捉摸。蛋白激酶A（PKA）锚定于中心体，调控多种有丝分裂过程，尽管其在维持中心体完整性中的作用仍不充分。这里，我们展示了PKA在涉及G蛋白偶联雌激素受体GPER1的信号级联反应中起到核心作用，而GPER1对结肠癌细胞的中心体完整性至关重要。雌激素或特定激动剂激活GPER1会触发Gαs蛋白介导的腺苷酸环化酶，提高cAMP水平，从而增加PKA活性。过度激活GPER1-PKA会导...

舌后部的三能性Lgr5干细胞产生舌头、味觉和唾液腺谱系

舌后部的环状和叶状含有靠近专门唾液腺的味蕾，这些腺体称为冯·埃布纳腺。味蕾与这些唾液腺之间的发育关系已被提出，但在出生后和成年阶段仍大多未被充分探讨。小鼠的谱系追踪研究显示，Lgr5标记味蕾干细胞。本研究报告了小鼠整个环状和叶状的单细胞RNA测序，提供了舌表上皮、味蕾及相关和非关联唾液腺细胞的转录图谱。我们揭示了一个发育轨迹，其中味蕾、相关的唾液腺以及非味觉舌面上皮起源于一个常见的Lgr5细胞。我们在体外克隆水平和体内多色谱系追踪中确认...

Kv11.1钾通道的激活通过促进c-Myc降解，抑制非小细胞肺癌的生长

Kv11.1钾通道和转录因子c-Myc在调控细胞稳态中都起着基础作用。癌症利用失调的c-Myc和Kv11.1，但关于这些蛋白之间可能的关联知之甚少。本研究发现，c-MYC与Kv11.1在某些肺腺癌中存在反向关系。重要的是，表达较高Kv11.1通道水平的患者，整体生存率优于表达低的患者。因此，我们评估了肺癌中药理激活Kv11.1通道可能损害肿瘤生长的假说。我们发现Kv11.1的激活通过诱导衰老表型来抑制肺癌的生长。此外，我们发现药物Kv1...

BRSK2通过PIK3C3途径参与自噬以及癌细胞在营养剥夺压力下的生长和存活中发挥作用

巨自噬/自噬是一种应激响应的溶酶体分解代谢途径，促进细胞稳态和肿瘤细胞存活，但其在乳腺癌进展和转移中的作用尚不明确。本文我们展示了一种大脑特异性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRSK2，作为乳腺癌患者侵袭性转移疾病的标志物，在调节自噬中至关重要。BRSK2在侵袭性癌症中表达过多，且与疾病特异性生存率降低有关。BRSK2还调控基础自噬，激活AKT、STAT3和NF-κB介导的癌细胞存活通路。此外，BRSK2的过度表达会增加乳腺癌细胞中炎症细胞因...

遗传因素促进癌细胞中染色体外DNA的保留

染色体外DNA（ecDNA）是一种常见且毁灭性的癌基因扩增形式 1,2.圆形兆碱基大小的ecDNA缺乏着丝粒，在细胞分裂过程中随机分离3,4,5,6并且会延续许多代人。自从ecDNA首次被观察到能在有丝分裂染色体上搭便车进入子细胞核以来，已经过去了40多年，但这一过程背后的机制仍然不清楚 3,7.我们鉴定出一类人类基因组元素，称为保留元件，它们将表异体与有丝分裂染色体连接，以增加ecDNA向子细胞的传递。利用我们开发的基因组尺度检测法R...

哺乳动物大脑内源性蛋白亚群的单细胞突触图谱绘制

不同的空间或时间蛋白质群体，如细胞表面/细胞内或已有/新生亚群体，决定了神经元体内单个突触的基础功能和活动诱导功能。在这里，我们开发了一个简单且可推广的平台，用于成像哺乳动物大脑中数千个突触中不同空间和时间内源性蛋白质亚群的图像。该平台基于开发、改进和集成CRISPR-Cas9介导的蛋白质标记方法、化学标签标记技术以及半自动分析流程。该联合平台能够在活体或固定小鼠大脑中，单个神经元数千个突触处绘制内源性蛋白质（如受体、支架和信号蛋白）的...

Olig1/2 在哺乳动物皮层胶质生成和胶质形成过程中，协调祖细胞的命运

在皮层胶质生成过程中，三电位中间前体细胞（Tri-IPCs）分化为少突胶质前体细胞（OPCs）或嗅球中间神经元前体细胞（OBIN-IPCs）——这是在胶质母细胞瘤（GBM）中常用来驱动肿瘤发生的发育程序。本研究显示，转录因子Olig1/2通过双重转录机制协调调控Tri-IPC命运指定：它们激活OPC指定，同时通过直接抑制Gsx2表达抑制OBIN-IPC的生成。Olig1/2的遗传消融将Tri-IPCs从产生增殖性OPCs转向产生非增殖性...

死前和死后固定剂灌注对神经组织制备质量的比较研究

通常建议在死前进行固定剂经心灌注，用于高质量的脑组织学准备，确保快速且深入地渗透组织，以保护最脆弱的脑结构。尽管该手术在麻醉和适当的镇痛下进行，但对实验者来说仍然繁琐，并引发伦理问题。最近，基于先行动物安乐死后向循环注射固定剂的替代方案被提出。这些所谓的死后灌注方案理论上应确保组织固定质量相当，同时不使活体动物接受手术。在采用这一新方法之前，有必要验证样本质量是否等同，确保科学结果的有效性。我们对多种通过死前或死后经心腔灌注固定组织的方...

临床前模型中claudin18.2定向CAR-T细胞的靶向肿瘤外毒性

克劳丁18.2（CLDN18.2）靶向CAR-T细胞疗法在胃癌中已显示出有前景的临床疗效。然而，早期试验报告了由于胃黏膜中CLDN18.2在靶点外肿瘤识别而导致的胃肠道不良事件。通过利用共享的CLDN18.2表位及其在人类和小鼠中的表达，我们建立了一个体内模型，能够复制CLDN18.2 CAR-T靶向肿瘤外毒性。我们的发现证实，这种毒性与CAR构念的设计、共刺激结构域和肿瘤模型无关。此外，我们还展示了该模型在测试减缓靶点毒性策略（如布尔...