遗传因素促进癌细胞中染色体外DNA的保留

染色体外DNA（ecDNA）是一种常见且毁灭性的癌基因扩增形式 1,2.圆形兆碱基大小的ecDNA缺乏着丝粒，在细胞分裂过程中随机分离3,4,5,6并且会延续许多代人。自从ecDNA首次被观察到能在有丝分裂染色体上搭便车进入子细胞核以来，已经过去了40多年，但这一过程背后的机制仍然不清楚 3,7.我们鉴定出一类人类基因组元素，称为保留元件，它们将表异体与有丝分裂染色体连接，以增加ecDNA向子细胞的传递。利用我们开发的基因组尺度检测法Retain-seq，我们揭示了数千个赋予异源表样代际持久性的人类保留元件。保留元件由一组富含CpG的基因启动子组成，具有叠加作用。活细胞成像和染色体构象捕捉显示，保留元件在有丝分裂的染色体中与有丝分裂染色体物理相互作用，这些区域被转录因子和染色质蛋白标记。该活性在分子间重现了启动子-增强子的相互作用。多种保留元件与癌基因共扩增在人类癌症中的单个ecDNA上，并塑造其大小和结构。富含CpG的保留元件局部低甲基化。靶向胞嘧啶甲基化会抑制保留活性，导致ecDNA丧失，这表明甲基化敏感的相互作用调节了同胞体DNA的保留。这些结果突出了有丝分裂ecDNA保留的DNA元素和调控逻辑。保留元件的扩增促进癌细胞世代间致癌性ecDNA的维持，揭示了人类基因组固有的表皮体不朽性原理。

原标题：Genetic elements promote retention of extrachromosomal DNA in cancer cells

通讯作者：Paul S. Mischel & Howard Y. Chang

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