临床前模型中claudin18.2定向CAR-T细胞的靶向肿瘤外毒性

克劳丁18.2（CLDN18.2）靶向CAR-T细胞疗法在胃癌中已显示出有前景的临床疗效。然而，早期试验报告了由于胃黏膜中CLDN18.2在靶点外肿瘤识别而导致的胃肠道不良事件。通过利用共享的CLDN18.2表位及其在人类和小鼠中的表达，我们建立了一个体内模型，能够复制CLDN18.2 CAR-T靶向肿瘤外毒性。我们的发现证实，这种毒性与CAR构念的设计、共刺激结构域和肿瘤模型无关。此外，我们还展示了该模型在测试减缓靶点毒性策略（如布尔逻辑与门）中的实用性。我们的结果为使用小鼠模型重现靶点肿瘤外毒性提供了见解，但需要注意的是，虽然我们常担心模型会低估人类的毒性，但它们也可能过度评估毒性的发生率和严重程度，从而过早地排除有前景的治疗药物进入临床开发。

原标题：On-target off-tumor toxicity of claudin18.2-directed CAR-T cells in preclinical models

通讯作者：Trisha R. Berger & Marcela V. Maus

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