多价胶囊疫苗可预防健康及免疫功能低下小鼠的肺炎克雷伯菌血流感染

克雷伯氏菌肺炎是院内感染、菌血症和全球死亡率的主要原因之一。此外，抗生素耐药菌株数量的急剧增加对人类构成紧迫威胁。遗憾的是，尽管具有临床意义，但目前尚无获批的肺炎球菌疫苗。本文报道迄今为止最广泛的肺炎球杆菌胶囊生物结合疫苗的生产与特性分析。我们在小鼠菌血症模型中测试了该疫苗的免疫原性、功能性、有效性及抗体耐久性，以匹配多种肺炎菌分离株。我们还建立了免疫功能低下小鼠的菌血症模型，以更好地记录人类感染情况，并在该背景下测试了疫苗的有效性。四...

通过靶向胰腺癌相关的糖链调谐CAR-T细胞

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法改变了癌症治疗，但由于抗原异质性、免疫抑制微环境以及糖萼屏障，其在实体肿瘤中的疗效仍然有限。糖萼由高密度糖蛋白如MUC1组成，在癌症中显著扩增，阻碍免疫细胞的访问和抗原结合，从而降低疗效。在大多数腺癌中，Tn抗原（即与丝氨酸或苏氨酸结合的N-乙酰半乳糖胺）被过度表达。Tn-MUC1是一种MUC1的截短形式，装饰着Tn抗原，在胰腺癌中常常过度表达。我们将一种非信号的糖桥结合剂，识别Tn-MUC1，纳入间皮素...

弓形虫细胞入侵机制的原子模型

弓形体寄生虫，负责弓形虫病、隐孢子虫病和疟疾，通过由肌粒蛋白马达和称为锥体的动态细胞器驱动的独特滑动运动机制入侵宿主细胞。我们利用低温电子显微镜确定弓形体锥体四个重要复合体的结构：前锥形P2环、基于微管蛋白的锥形纤维，以及包膜下和锥形内微管。我们的分析鉴定出40种不同的锥形蛋白，其中若干对寄生虫裂解性生长至关重要，这一点通过遗传破坏研究得以揭示。对含微管蛋白复合物的比较分析揭示了其通过微管相关蛋白的功能专精化，同时前锥环的结构定位了肌动...

多效性突变对功能和稳定性的影响限制了流感血凝素的抗原演化

人类流感病毒血凝素（HA）的进化涉及同时选择以获得能逃避群体免疫的抗原突变，同时保持蛋白质功能和稳定性。上位作用塑造了这一进化，因为在一种遗传背景下有害的抗原突变，可能在另一种遗传背景中被容忍。然而，上位作用在多效性冲突中免疫逃逸与蛋白质功能/稳定性之间的冲突程度尚不明确。本文我们测量了一种近期人类H3N2流感菌株HA中所有氨基酸突变如何影响其细胞进入功能、酸稳定性以及人类血清抗体的中和作用。我们发现，上位作用已经巩固了某些突变，使得早...

CYFIP1通过调节钙的可用性来调控皮层轴突的发育

人类CYFIP1基因与自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症（SCZ）有关，这两者都与大脑连接缺陷和胼胝体异常有关。以往研究表明，Cyfip1杂合小鼠表现出双侧功能连接性减弱和胼胝缺陷——这与ASD和SCZ患者的观察结果相似。本文证明CYFIP1对皮层轴突发育至关重要，并指出钙摄取不足是关键机制。体内，Cyfip1杂合性延缓胼胼骨轴突的生长和树化。此外，缺乏Cyfip1的皮层神经元和轴突减少了细胞内钙质，同时线粒体形态、活动和运动能力也受...

利用含有CRISPR碱基编辑系统的可移除载体，在海洋微藻Nannochloropsis oceanica中进行双股断裂和无转基因基因组编辑

藻类积累脂质使其在碳中和燃料生产中具有吸引力;然而，藻类脂质的工业化生产尚未实现。目前，研究人员正尝试利用CRISPR-Cas9进行基因组编辑以提高藻类菌株的脂质生产率，以实现基因组信息的高效改变。然而，基于CRISPR的双链断裂基因修饰有时会引起对宿主细胞有毒的意外大缺失。本研究中，我们将胞苷碱基编辑器结合含有着丝粒和自主复制序列的同胞载体载体主链应用于海洋微藻Nannochloropsis oceanica。胞嘧啶碱基编辑器利用脱氨...

牙周病原体通过表面附着的蛋白酶降解人体肾素-血管紧张素系统中的血管紧张素I

肾素-血管紧张素系统（RAS）通过生物活性肽——血管紧张素（Ang）发挥作用。由血管紧张剂原衍生的前体Ang I，可以被切割成促炎的Ang II（升高血压），或被切割成Ang 1–7（与Ang II相反的效果）。这里，我们展示了内源性口腔病原体牙龈卟啉（Pg）和连翘坦纳菌（Tf）通过内源性肽酶O PgPepO和TfPepO分别引导RAS产生Ang 1–7。嗜热的PepOs金属蛋白酶偏好位于剪接肽键羰基端（P1′位置）的大疏水氨基酸，而T...

一个GPER-PKA-中心蛋白轴调控结肠癌细胞中的中心粒数量和中心粒完整性

中心体扩增是结直肠癌（CRC）的标志性特征，但其分子起源仍然难以捉摸。蛋白激酶A（PKA）锚定于中心体，调控多种有丝分裂过程，尽管其在维持中心体完整性中的作用仍不充分。这里，我们展示了PKA在涉及G蛋白偶联雌激素受体GPER1的信号级联反应中起到核心作用，而GPER1对结肠癌细胞的中心体完整性至关重要。雌激素或特定激动剂激活GPER1会触发Gαs蛋白介导的腺苷酸环化酶，提高cAMP水平，从而增加PKA活性。过度激活GPER1-PKA会导...

舌后部的三能性Lgr5干细胞产生舌头、味觉和唾液腺谱系

舌后部的环状和叶状含有靠近专门唾液腺的味蕾，这些腺体称为冯·埃布纳腺。味蕾与这些唾液腺之间的发育关系已被提出，但在出生后和成年阶段仍大多未被充分探讨。小鼠的谱系追踪研究显示，Lgr5标记味蕾干细胞。本研究报告了小鼠整个环状和叶状的单细胞RNA测序，提供了舌表上皮、味蕾及相关和非关联唾液腺细胞的转录图谱。我们揭示了一个发育轨迹，其中味蕾、相关的唾液腺以及非味觉舌面上皮起源于一个常见的Lgr5细胞。我们在体外克隆水平和体内多色谱系追踪中确认...

Kv11.1钾通道的激活通过促进c-Myc降解，抑制非小细胞肺癌的生长

Kv11.1钾通道和转录因子c-Myc在调控细胞稳态中都起着基础作用。癌症利用失调的c-Myc和Kv11.1，但关于这些蛋白之间可能的关联知之甚少。本研究发现，c-MYC与Kv11.1在某些肺腺癌中存在反向关系。重要的是，表达较高Kv11.1通道水平的患者，整体生存率优于表达低的患者。因此，我们评估了肺癌中药理激活Kv11.1通道可能损害肿瘤生长的假说。我们发现Kv11.1的激活通过诱导衰老表型来抑制肺癌的生长。此外，我们发现药物Kv1...

BRSK2通过PIK3C3途径参与自噬以及癌细胞在营养剥夺压力下的生长和存活中发挥作用

巨自噬/自噬是一种应激响应的溶酶体分解代谢途径，促进细胞稳态和肿瘤细胞存活，但其在乳腺癌进展和转移中的作用尚不明确。本文我们展示了一种大脑特异性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRSK2，作为乳腺癌患者侵袭性转移疾病的标志物，在调节自噬中至关重要。BRSK2在侵袭性癌症中表达过多，且与疾病特异性生存率降低有关。BRSK2还调控基础自噬，激活AKT、STAT3和NF-κB介导的癌细胞存活通路。此外，BRSK2的过度表达会增加乳腺癌细胞中炎症细胞因...

遗传因素促进癌细胞中染色体外DNA的保留

染色体外DNA（ecDNA）是一种常见且毁灭性的癌基因扩增形式 1,2.圆形兆碱基大小的ecDNA缺乏着丝粒，在细胞分裂过程中随机分离3,4,5,6并且会延续许多代人。自从ecDNA首次被观察到能在有丝分裂染色体上搭便车进入子细胞核以来，已经过去了40多年，但这一过程背后的机制仍然不清楚 3,7.我们鉴定出一类人类基因组元素，称为保留元件，它们将表异体与有丝分裂染色体连接，以增加ecDNA向子细胞的传递。利用我们开发的基因组尺度检测法R...