连续和独立的概率事件调节黑腹果蝇发育过程中的差异轴突靶向

大脑布线的变化有助于不可遗传的行为个体性。这些个性化的布线模式在开发过程中如何以及何时出现并稳定下来仍未得到探索。在这项研究中，我们使用四维实时成像、数学建模和实验验证研究了称为 DCN/LC14 的果蝇视觉投射神经元的轴突靶向动力学。我们发现替代轴突靶向选择是由两个独立的基因编码随机过程序列驱动的。早期 Notch 横向抑制将 DCN 分离到 Notch 中上近端靶向轴突和 Notch离采用双电位过渡状态的轴突。随后，稳定微管在一小部...

DAAM1 中高度保守的神经元微外显子控制肌动蛋白动力学、RHOA/ROCK 信号传导和记忆形成

肌动蛋白细胞骨架动力学对于神经系统的正常发育和功能至关重要。一组保守的神经元特异性微外显子影响神经生物学的多个方面;然而，它们在调节肌动蛋白细胞骨架中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了 DAAM1 中的微外显子，DAAM1 是一种参与肌动蛋白重组的 formin-homology-2 （FH2） 结构域蛋白。微外显子包涵扩展了 DAAM1 FH2 结构域的接头区域，改变了肌动蛋白聚合。微外显子的基因组缺失导致神经发生缺陷和分化神经元中钙...

用于诊断的工程耦合基于联盟的生物传感器

合成多细胞系统在执行复杂任务方面具有巨大潜力，包括通过细胞间通信进行多信号检测和计算。然而，设计这些系统具有挑战性，需要精确控制不同成员的细胞浓度并协调它们的活性。在这里，我们为血红素和乳酸开发了一种基于细菌联盟的生物传感器，其中成员通过全局共享群体感应信号耦合，同时控制不同生物传感菌株的活性。多细胞系统包含一个基因电路，该电路计算每个生物传感器的活动与共享信号之间的最小值。我们评估了三种联盟配置：一种共享信号由外部提供，另一种通过诱导...

用于活细菌基因表达长距离和广域检测的高光谱报告基因

基因编码报告基因适用于实验室中的短距离成像，但不适用于从远处扫描广阔的户外区域。在这里，我们介绍了专为高光谱成像相机设计的高光谱报告器 （HSR），这些相机通常安装在无人机和卫星上。HSR 基因编码的酶产生具有独特吸收特征的分子，可以在高光谱图像中可靠地区分。对 20,170 种代谢物的量子力学模拟确定了候选 HSR，从而选择了胆绿素 IXα 和细菌叶绿素 a，因为它们具有不同的吸收光谱和生物合成可行性。这些基因被整合到土壤 （Pseu...

HLA-A*02 患者 PRAME 晚期实体瘤的自体 T 细胞疗法：1 期试验++

与嵌合抗原受体 T 细胞相比，T 细胞受体 （TCR） 工程改造的 T 细胞可以靶向对治疗实体瘤至关重要的细胞内肿瘤相关抗原。然而，迄今为止发表的大多数试验显示临床活性有限。在这里，我们报告了一项首次人体、多中心、开放标签、3 + 3 剂量递增/递减递级 1 期试验的中期数据，该试验研究了 IMA203，IMA203 是一种自体黑色素瘤优先表达抗原 （PRAME） 定向的 TCR T 细胞疗法，用于 HLA-A*02 患有 PRAME ...

用于诊断的工程耦合基于联盟的生物传感器

合成多细胞系统在执行复杂任务方面具有巨大潜力，包括通过细胞间通信进行多信号检测和计算。然而，设计这些系统具有挑战性，需要精确控制不同成员的细胞浓度并协调它们的活性。在这里，我们为血红素和乳酸开发了一种基于细菌联盟的生物传感器，其中成员通过全局共享群体感应信号耦合，同时控制不同生物传感菌株的活性。多细胞系统包含一个基因电路，该电路计算每个生物传感器的活动与共享信号之间的最小值。我们评估了三种联盟配置：一种共享信号由外部提供，另一种通过诱导...

揭示 Nitroxoline 活性谱、作用方式和革兰氏阴性菌的耐药性

Nitroxoline 是一种抑菌喹啉抗生素，已知会与金属形成络合物。其临床适应症仅限于无并发症的尿路感染，易感断点仅适用于大肠杆菌。在这里，我们测试了 1000 临床分离株，并展示了更广泛的活性谱和物种特异性杀菌活性，包括由于多药耐药性而治疗选择受限的革兰氏阴性菌。通过将遗传学和蛋白质组学方法与细胞内金属的直接测量相结合，我们表明硝氧啉充当金属载体，诱导细菌细胞中的铜和锌中毒。该化合物对细菌生理学有额外的影响，包括改变外膜完整性，这支...

HIF-1 调节骨髓来源的巨噬细胞的线粒体功能，但不调节组织驻留肺泡巨噬细胞的线粒体功能

HIF-1α 在塑造巨噬细胞表型和效应器功能中起关键作用。我们之前已经表明，组织驻留的肺泡巨噬细胞 （TR-AMs） 在稳态下具有极低的糖酵解能力，但在缺氧条件下可以转向糖酵解。在这里，我们生成了具有他莫昔芬诱导的髓系细胞特异性缺失 Hif1a （Hif1aFL/FL名称：LysM-CreERT2+/−） 从这些小鼠中，我们分离出 TR-AM 和骨髓衍生的巨噬细胞 （BMDM），其中 Hif1a 被删除。我们表明 TR-AM HIF-1...

GRASP 在新皮层发育过程中将 Reelin 连接到高尔基体，以控制神经元迁移和树突生成

Reelin 是脑器官发生的关键调节因子，在神经元定位和树突生成中发挥重要作用。在亚细胞水平上，它影响高尔基体的易位和重塑。尽管它很重要，但 Reelin 在神经元迁移和树突形成过程中控制高尔基体的机制在很大程度上仍然未知。这项研究表明，Reelin 促进高尔基体重组装堆积蛋白 （GRASP） 的从头翻译，这对于 Reelin 在皮层神经元上的功能至关重要。胚胎新皮层迁移的兴奋性神经元中 GRASP 的下调导致细胞在迁移的多极阶段定向障...

全基因组 CRISPR 筛查确定 BUB1 激酶是恶性胸膜间皮瘤中的可成药脆弱性

恶性胸膜间皮瘤 （MPM） 是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，预后严重。由于缺乏有效的治疗方式，MPM 仍然是一项艰巨的健康挑战。因此，确定可作的责任对于推进精准医疗以对抗这种致命疾病至关重要。在这里，我们利用无偏倚的全基因组 CRISPR 筛选，将三种 MPM 细胞系与非恶性间皮细胞整合和交叉比较，以选择性地定位其耗竭表明在 MPM 细胞中具有共同依赖性的基因靶标。这种系统的方法揭示了一组可验证的基因，其中 BUB1 是一种有丝分裂检...

光促素将蓝光感知与绿藻中的淀粉代谢联系起来

在光合生物中，光充当控制其发育和生理的环境信号，以及驱动 CO 转化的能源2转化为用于生长或储存的碳水化合物。绿藻中的主要储存碳水化合物是淀粉，它在白天积累，在晚上被分解以满足细胞的能量需求。光质量在淀粉积累调节中的信号传导作用仍未得到探索。在这里，我们确定 PHOTOTROPIN MEDIATED SIGNALING KINASE 1 （PMSK1） 是莱茵衣藻淀粉代谢的关键调节因子。磷酸化形式 （PMSK1-P） 可激活甘油醛-3-...

一种可调且多功能的化学遗传学近红外荧光报告基因

近红外 （NIR） 荧光报告基因为多路复用成像开辟了有趣的前景，使用毒性较小的光，具有更高的对比度和深度。在这里，我们提出了 nirFAST，一种小的 （14 kDa） 生化 NIR 荧光报告基因，与性能最佳的 NIR 荧光蛋白相比，显示出更高的细胞亮度。nirFAST 结合并稳定合成细胞通透性荧光发色团（所谓的荧光染料）的荧光状态，否则在游离时会变暗。nirFAST 通过荧光原的变化显示可调的 NIR、远红光或红光发射。nirFAST...