全基因组 CRISPR 筛查确定 BUB1 激酶是恶性胸膜间皮瘤中的可成药脆弱性

恶性胸膜间皮瘤 （MPM） 是一种罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，预后严重。由于缺乏有效的治疗方式，MPM 仍然是一项艰巨的健康挑战。因此，确定可作的责任对于推进精准医疗以对抗这种致命疾病至关重要。在这里，我们利用无偏倚的全基因组 CRISPR 筛选，将三种 MPM 细胞系与非恶性间皮细胞整合和交叉比较，以选择性地定位其耗竭表明在 MPM 细胞中具有共同依赖性的基因靶标。这种系统的方法揭示了一组可验证的基因，其中 BUB1 是一种有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶，在癌细胞中作为高置信度的命中出现。细胞和分子研究表明，BUB1 的基因耗竭或药理学抑制会严重损害 MPM 细胞的存活和生长，同时诱导 G2/M 细胞周期停滞、细胞衰老和细胞凋亡，并减弱侵袭性癌细胞的功能特征。BUB1 耗尽细胞的转录组学分析揭示了与细胞命运表型一致的差异基因表达特征，包括有丝分裂网络基因的重编程。从机制上讲，BUB1 对于必需的有丝分裂调节因子 MAD1、MAD2 和 Shugoshin （SGO1） 的正确定位是必不可少的，从而确保纺锤体组装检查点 （SAC） 的功能。此外，BUB1 消融导致胞质分裂失败和多核，这种表型的特征是 CDC20、细胞周期蛋白 A 和细胞周期蛋白 B 下调，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 的相互上调。临床上，MPM 肿瘤表现出 BUB1 水平升高，而 BUB1 高表达与患者生存期较短相关。我们的新发现强调比较 CRISPR 筛选是探索肿瘤细胞选择性基因本质的强大平台，并提出 BUB1 激酶作为潜在的标志物和可成药脆弱性，对 MPM 具有治疗意义。

原标题：Genome-wide CRISPR screen identifies BUB1 kinase as a druggable vulnerability in malignant pleural mesothelioma

源于：Cell Death & Disease volume 16, Article number: 241 (2025)  通讯作者：Gökhan Karakülah & Serif Senturk

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