GAP43 的不稳定变体导致神经发育缺陷

生长相关蛋白 43 （GAP43） 是一种膜相关磷蛋白，主要在神经系统中表达，控制轴突生长、分支和寻路。虽然已经报道了 GAP43 与人类神经系统疾病之间的关联，但其潜在机制在很大程度上仍然未知。我们对一名患有智力障碍 （ID）、神经发育障碍、身材矮小和骨骼异常（如腿部左右差异和手指畸形）的患者进行了全外显子组测序，并确定了 GAP43 基因的杂合错义变异 [NM_001130064.2： c.436G > A/p.（E146K）]。变体 GAP43 蛋白在体外原代培养的皮层神经元和海马神经元中不稳定。变体蛋白的宫内电穿孔也证实了它在体内的不稳定性，表明该变体导致患者出现类似于单倍体不足的情况。通过 RNAi 载体的子宫内电穿孔沉默 GAP43 表明，GAP43 的缺失抑制了轴突伸长到对侧半球，并损害了树突乔木的形成，如树突分支点减少和树突总长度缩短所示。总的来说，这些发现证实了 GAP43 在大脑发育中的关键作用以及 GAP43 相关疾病的病理基础。我们的研究将有助于更好地了解 GAP43 的失调如何导致人类疾病。