神经病变相关 Tecpr2 突变敲入小鼠揭示神经元和小胶质细胞中内溶酶体功能丧失表型

编码 Tectonic β-propeller repeat-containing repeat protein 2 （TECPR2） 的基因突变会导致遗传性感觉和自主神经病变亚型 9 （HSAN9），这是一种涉及感觉和周围神经系统的致命神经发育和神经退行性疾病。TECPR2 普遍表达并与细胞内的运输和分选有关，然而，其功能作用仍然不明确。此外，缺乏对 HSAN9 潜在致病机制的分子见解。在这里，我们报告了一种新型小鼠模型，该模型携带导致 TECPR2 表达丧失的 HSAN9 相关无义突变。小鼠表现出步态改变、高度区域特异性的轴突营养不良和广泛的局部神经胶质增生。受影响的髓质区域突出了肿胀的轴突，其中充满了无定形蛋白质聚集体、糖原颗粒、单膜和双膜囊泡以及异常细胞器，包括内质网和线粒体，其蛋白质组明显改变。尽管病理局限，但神经元死亡可以在脑脊液中检测到，并由损伤相关的小胶质细胞做出反应。然而，它们清除神经元碎片的能力似乎减弱了。总体而言，当 TECPR2 缺失时，神经元和小胶质细胞表型表明内溶酶体系统功能失调。这在 TECPR2 敲除细胞中得到证实，并与 TECPR2 与同型融合和蛋白质分选 （HOPS） 的相互作用有关。总的来说，我们发现了 TECPR2 在内溶酶体维持中的作用，这似乎与特定大脑区域的健康神经元相关。

原标题：Neuropathy-associated Tecpr2 mutation knock-in mice reveal endolysosomal loss of function phenotypes in neurons and microglia

通讯作者：Stefan F. Lichtenthaler & Christian Behrends

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