系统发现CRISPR增强的CAR T细胞免疫疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗血癌方面取得了显著的成功，但CAR T细胞功能障碍仍然是治疗失败的常见原因1.在这里，我们介绍 CELLFIE，这是一个 CRISPR 筛选平台，用于增强跨多个临床目标的 CAR T 细胞。我们在人原代 CAR T 细胞中进行了全基因组筛选，读数捕获了 T 细胞生物学的关键方面，包括增殖、靶细胞识别、激活、细胞凋亡和自相残杀以及耗尽。使用新的体内 CROP-seq 对筛选命中进行优先级排序2在人类白血病的异种移植模型中，建立了几个提高 CAR T 细胞功效的基因敲除。最值得注意的是，我们发现 RHOG 敲除是一种有效且意想不到的 CAR T 细胞增强剂，无论是单独使用还是与 FAS 敲除一起使用，该基因敲除已在多个体内模型、CAR 设计和样品供体以及患者来源细胞中得到验证。为了展示 CELLFIE 平台的多功能性，我们还进行了组合 CRISPR 筛选以识别协同基因对，并进行了饱和碱基编辑筛选以表征 RHOG 变体。总之，我们发现、验证和生物学表征了 CRISPR 增强的 CAR T 细胞，这些细胞在广泛使用的基准中优于标准 CAR T 细胞，为优化基于细胞的免疫疗法建立了基础资源。

原标题：Systematic discovery of CRISPR-boosted CAR T cell immunotherapies

通讯作者：Thomas Krausgruber & Christoph Bock

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