在疟原虫肝脏发育过程中，HaloPROTAC3 不会触发盐标记的寄生液泡膜蛋白 UIS4 的降解

靶向蛋白质降解 （TPD） 是开发针对病原体的治疗方法的一种新策略。在引起疟疾之前，疟原虫寄生虫在肝细胞内复制为肝脏阶段，周围环绕着寄生细胞液泡膜 （PVM）。我们假设 TPD 可用于触发宿主驱动的必需肝脏阶段 PVM 蛋白降解并导致寄生虫死亡。为了探索这一点，我们利用了蛋白水解靶向嵌合体 HaloPROTAC3，这是一种将宿主 von Hippel-Lindau （VHL） E3 连接酶募集到 HaloTag （HT） 的分子。在伯氏疟原虫和食蟹猴疟原虫中产生表达 HT 的寄生虫与 PVM 蛋白 UIS4 （UIS4-HT） 的宿主胞质溶胶暴露结构域融合，但只有伯氏疟原虫 UIS4-HT 能够在体外进行富有成效的肝脏阶段感染实验。虽然 HaloPROTAC3 触发了宿主细胞中 HT 蛋白的降解，但它对 P. berghei UIS4-HT 肝脏分期的存活没有影响。此外，HaloPROTAC3 与 P. berghei UIS4-HT 结合，但没有募集 VHL 或触发 PVM 的泛素化。总体而言，虽然这项研究没有确定宿主驱动的 TPD 是否可以降解疟原虫 PVM 蛋白，但它强调了针对新靶点开发 TPD 方法的挑战，并为推进这种针对病原体的治疗策略提供了见解。

原标题：HaloPROTAC3 does not trigger the degradation of the halotagged parasitophorous vacuole membrane protein UIS4 during Plasmodium liver stage development
源于Scientific Reports volume 15, Article number: 18323 (2025)  通讯作者：Anke Harupa &Gabriel Mitchell

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